一、研究背景

软骨在结构上由微纤维胶原蛋白和蛋白多糖组成，它们促进了软骨组织的细胞外基质（ECM）的减震和应力弹性透明软骨（骨表面）、弹性软骨（耳廓、咽鼓管、会厌和喉部）和纤维软骨（椎间盘、半月板、盂骨盂和肌腱）是软骨组织的三种主要形式软骨组织的低再生能力限制了大多数导致关节的衰弱性软骨损伤的治疗，从而降低了生活质量。到目前为止，还没有可以预防软骨组织衰退的治疗方法。目前的治疗方法包括缓解症状，如果病情加重，再进行手术。因此，有必要探索改进的治疗方案，以解决软骨再生的挑战。据报道，到2030年，软骨再生市场预计将增长到3.09564亿美元，其中道路交通事故、骨关节炎发病率、运动损伤和高成本手术的增加是关键驱动因素。Negoro等人也总结了目前细胞疗法介导的关节软骨再生和修复的发展趋势目前，主要的进展包括用于软骨再生的工程化三维（3D）结构的制造。然而，使用生物相容性材料设计具有天然软骨组织不同结构属性的部位特异性再生支架仍然是一个挑战。因此，有必要设计新颖的功能活跃、兼容和尺寸稳定的工程3D结构。

如今，各种天然和合成生物材料被用于设计3D结构。生物相容性和可生物降解的天然碳水化合物聚合物的胶凝、增稠和稳定特性，增强了其再生和修复软骨缺损的潜力。目前综述的重点是利用绿色碳水化合物聚合物，如纤维素、糖原、糊精、几丁质、淀粉、果胶、海藻酸盐、壳聚糖、透明质酸（HA）和各种胶（卡拉胶、黄原胶等）设计三维软骨再生生物材料。

此外，各种加工技术正被用于工程3D结构的制造。为了有效的软骨再生，水凝胶的形态和微观结构属性也可以通过添加生长因子、细胞或其他生物活性材料来修饰。例如，用于软骨再生的3D打印技术涉及使用生物相容性材料、患者特定模型和精确的打印过程，以创建模仿天然软骨特性的定制结构此外，网状水凝胶内的相间节段相互作用类似于软骨组织细胞外基质的微观结构属性，促进其均匀附着和增殖在最近的研究中，Liang等人和Cernencu等人设计了基于水凝胶生物墨水的3d打印纳米结构框架，用于关节软骨组织的有效修复。同样，对于侵入性较低的手术，具有工程微结构属性的可注射水凝胶正在被探索。电流体动力学技术，如静电纺丝和电喷涂，也被用于设计定制的纳米结构材料用于软骨再生。静电纺丝技术是在电场作用下，从聚合物溶液中制造出极细的纤维，从而制造出具有高表面积和可定制的物理力学属性的支架，从而增强其软骨组织再生潜力。例如，Sharma等人报道了各种电纺纳米纤维垫在软骨再生中的功效同样，Samie等人证明了聚己内酯（PCL）、聚乳酸（PLA）、家蚕丝素和三水合头孢克肟（一种抗生素）基静电纺纳米纤维复合材料用于软骨组织再生的潜力此外，Dabasinskaite等人利用低温静电纺丝技术制备了装载软骨生长因子TGFβ−3的pcl基三维双层纳米纤维支架成本、生物相容性、组织整合、细胞活力、长期稳定性、患者可变性以及通过单一加工技术制造的构建体的体内性能问题也可以通过使用加工技术组合设计最佳构建体来解决。因此，目前的研究集中于创建具有适当机械特性、生物相容性和降解率的定制、持久的3D结构。例如，可以通过生物材料、细胞和活性生物分子的共沉积来创造功能性结构，从而增加软骨再生潜力。Sawyer等人证明了人类间充质间质细胞（hMSCs）装载明胶-海藻酸盐-胶原生物墨水的可打印性类似地，Handral等人报道了使用细胞负载的导电生物墨水来设计用于再生医学应用的功能性3d打印结构因此，制造具有天然组织的机械和软骨属性的3D结构，促进蛋白聚糖和胶原蛋白的相容性和沉积，促进了增强软骨组织再生潜力的新途径。

以前发表的综述对各种合成和天然聚合物在软骨再生中的应用进行了全面的总结。然而，围绕软骨再生中3D结构的设计和创造的论述在一定程度上受到了限制。例如，Hull等人报道了将细胞负载水凝胶用于生物3D打印功能支架然而，这种支架的机械特性和长期耐久性限制需要严格解决。类似地，Priya等人报道了基于多糖的电纺纳米纤维垫（EMs）的制造和应用然而，这些支架的机械稳定性、细胞浸润、纤维排列、位点特异性变异性和生物相容性需要量身定制，以便设计出功能性、生物活性和结构稳定的软骨再生工程3D构建体。

因此，本综述的重点是目前用于创建可生物降解和生物相容性混合3D结构的制造工艺，这些结构在实现软骨缺陷的患者特异性形状重建方面显示出很大的希望。此外，本文还详细探讨了现有研究的局限性，并提出了未来的观点，旨在提高这些结构的物理和机械性能，以及体外和体内性能，以促进实际临床解决方案的发展。

二、摘要

软骨的基本功能，如减震和弹性，受到其有限的再生能力的阻碍。虽然目前的治疗方法可以缓解症状，但迫切需要新的软骨再生策略。三维（3D）结构的最新发展旨在通过使用生物相容性材料模仿天然软骨的固有特征来解决这一挑战，并强调功能和稳定性。通过3D打印和静电纺丝等制造方法，研究人员在软骨再生方面取得了进展；然而，将这些进步转化为临床实践仍然非常困难。该综述强调了集成各种制造技术以创建稳定的3D结构的重要性。细致的设计和材料选择需要实现无缝的软骨整合和耐用性。该综述概述了解决这些挑战的必要性，并重点介绍了基于生物可降解和生物相容性聚合物的混合3D结构生产的最新发展。此外，本文承认了目前研究的局限性，并对未来有效再生软骨缺损的潜在途径提出了展望。

三、结论

目前需要定制生物材料的组成和机械属性，以实现有效的软骨组织再生和修复，这鼓励了研究人员探索使用各种3D打印、静电纺丝和混合方法制造工程纳米结构设备的新途径。到目前为止，这些结构还没有被转化为临床和/或患者。因此，该综述强调了通过对材料、结构设计和细胞相互作用的深刻理解，有效和实际地整合不同制造方法来创建生物力学稳定的3D结构的各种方法。确保修复后的软骨与周围组织的无缝整合需要仔细的设计和评估，包括机械和生物因素。此外，设计增强耐用性和长期耐久性的结构需要关注材料选择、机械性能和植入后监测。总的来说，这些努力有望在开发有效和持久的软骨再生解决方案方面取得重大进展，为寻求软骨相关问题缓解的患者带来希望。因此，本综述全面概述了设计临床应用的纳米结构碳水化合物聚合物三维结构的最新方法、挑战和未来前景，这是一种有前途的软骨再生途径。

图1.A)示意图（A -c）明胶-羧甲基纤维素-海藻酸盐生物墨水的制造，以及（D-F）基于人半月板聚乳酸（PLA）的三维（3D）打印负片模具的制造。B)用于制造海藻酸盐负载果胶水凝胶3d打印结构的冷冻打印技术。C) a)基于明胶和丝素混合物的生物墨水的打印保真度，b)打印的耳朵结构，C,d)显示3D打印结构的孔隙度的SEM图像，以及生物墨水和3D结构的压缩模量e)膨胀前和f)膨胀后。

图2.A)吲哚美辛β-环糊精接枝壳聚糖/聚乙烯醇（PVA）静电纺纳米纤维垫（EMs）的制备原理图。B) a)聚羟基丁酸-壳聚糖和B)高岭土纳米管负载的聚羟基丁酸-壳聚糖基纳米材料表面的软骨细胞活力。C)热敏羟丙基几丁质水凝胶在≈37°C时凝胶化的图像。